直接作用抗病毒藥物（DAA）的出現(xiàn)極大地改變了慢性丙型肝炎（CHC）的治療格局，幾乎所有CHC患者都可以實(shí)現(xiàn)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR），所以剩下的問(wèn)題就是確定需要定期隨訪的患者，尤其是對(duì)肝細(xì)胞癌（HCC）的監(jiān)測(cè)。
奧地利Semmler G等人最近發(fā)表的論文，評(píng)估了通過(guò)非干擾素（IFN）治療實(shí)現(xiàn)SVR的CHC患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)[1]。在這項(xiàng)多中心回顧性研究中，作者納入了代償期晚期慢性肝?。╟ACLD）患者，cACLD定義為基線（BL）-肝硬度測(cè)量（LSM）≥10 kPa、肝靜脈壓力梯度（HVPG）≥5 mm Hg或治療前肝組織學(xué)上的進(jìn)展期纖維化/肝硬化[2]，對(duì)HCC發(fā)生的預(yù)測(cè)因素進(jìn)行分析。他們構(gòu)建了一個(gè)簡(jiǎn)單的算法，根據(jù)治療后AFP、酒精攝入、年齡、LSM和白蛋白水平，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層（圖1）。根據(jù)該模型，大約三分之二的cACLD患者被歸類(lèi)為低風(fēng)險(xiǎn)（<1%/年），可排除在HCC監(jiān)測(cè)之外，而不需要接受每6個(gè)月的肝臟超聲檢查。
Semmler G等人建立的這一模型具有重要的優(yōu)勢(shì)——只需要在治療后進(jìn)行“一次性”評(píng)估，這有利于該模型在臨床的廣泛推廣。但在隨后日本學(xué)者對(duì)該模型進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)發(fā)現(xiàn)[3]，年齡這一因素可能需要不同的閾值，≥59歲并不能滿(mǎn)足臨床分層需求。
在日本，患者的HCV感染持續(xù)時(shí)間往往更長(zhǎng)，因此發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)更高。Nakatsuka T等人進(jìn)行了一項(xiàng)單中心回顧性研究，納入了2012年1月至2020年5月期間在非IFN治療后實(shí)現(xiàn)SVR的CHC患者并隨訪至2021年12月。隊(duì)列包括624名患者，中位年齡為66.3（IQR，57.1-74.5）歲，39.4%為男性，18.9%超重（BMI≥25 kg/m2）；11.4%患有糖尿病，7.9%是飲酒者（男性：>30 g/天，女性：>20 g/天）。在治療結(jié)束后54個(gè)月的中位隨訪（FU）期間，24名患者發(fā)展為HCC，HCC發(fā)生率為0.90/100患者-年，這與該團(tuán)隊(duì)之前的多中心隊(duì)列研究相當(dāng)[4]。
當(dāng)應(yīng)用10 kPa作為BL-LSM截止值時(shí)，分別有183名（29.3%）和441名（70.7%）患者被分類(lèi)為cACLD和非cACLD。相比非cACLD組，cACLD組的年齡（67.8 vs. 65.7歲，P=0.04）、BL-LSM（14.4對(duì)5.6 kPa，P<0.001）、FU-LSM（11.8對(duì)5.1 kPa，P<0.001）、BL -AFP（7.3對(duì)3.0 ng/mL，P<0.001）和FU-AFP（4.3對(duì)2.6 ng/mL，P<0.001）顯著更高，BL-白蛋白（40.0 vs. 42.0 g/L，P<0.01）和FU-白蛋白（41.5對(duì)42.0 g/L，P<0.01）顯著更低，但是在超重、糖尿病和飲酒的患者中未觀察到上述差異。
24名發(fā)生HCC的患者中，20名來(lái)自cACLD組（4年HCC風(fēng)險(xiǎn)：9.8%，2.9/100患者-年），4名來(lái)自非cACLD組（4年HCC風(fēng)險(xiǎn)：0.7%，0.2/100患者-年），其4年HCC風(fēng)險(xiǎn)有顯著差異（P<0.001）（圖2A）。
研究者進(jìn)一步評(píng)估了基于LSM/白蛋白的模型在cACLD隊(duì)列中的預(yù)測(cè)能力（N=183）。根據(jù)算法（年齡≥59歲、FU-LSM≥19 kPa、FU-白蛋白<42 g/L、飲酒），94名患者（51.4%）為低風(fēng)險(xiǎn)，89名（48.6%）患者為高風(fēng)險(xiǎn)。盡管高風(fēng)險(xiǎn)組的HCC發(fā)生率（4年HCC風(fēng)險(xiǎn)：14.3%，4.4/100患者-年；P=0.04）顯著高于低風(fēng)險(xiǎn)組（4年HCC風(fēng)險(xiǎn)：4.3%，1.6/100患者-年），但低風(fēng)險(xiǎn)組的發(fā)病率仍高于1.0%/年的閾值（圖2B）。
當(dāng)應(yīng)用基于AFP/LSM/白蛋白的模型（將FU-AFP≥4.6 ng/mL添加到上述預(yù)測(cè)因子中）時(shí)，106名（57.9%）被分為低風(fēng)險(xiǎn)組，77名（42.1%）被分為高風(fēng)險(xiǎn)組。然而，兩組之間的HCC發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（4年HCC風(fēng)險(xiǎn)：5.8% vs. 15.2%，1.9/100 vs. 4.2/100患者-年；P=0.09）。
日本學(xué)者的這項(xiàng)研究結(jié)果表明，將需要監(jiān)測(cè)HCC的人群限定為L(zhǎng)SM≥10 kPa的cACLD患者對(duì)于日本CHC患者可能更有意義，這與之前關(guān)于LSM評(píng)估CHC患者HCC風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)告一致[5-6]。然而，使用Semmler G等人提出的模型對(duì)cACLD患者做進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)分層是不成功的。這可能是因?yàn)槿毡娟?duì)列的平均年齡比Semmler G等人報(bào)告的年齡約大10歲。考慮到較高的年齡是發(fā)生HCC的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素[7]，并且日本隊(duì)列中大多數(shù)患者年齡超過(guò)59歲，因此HCC風(fēng)險(xiǎn)分層可能需要更高的年齡閾值。
討論
在實(shí)現(xiàn)SVR后，cACLD患者因肝功能衰竭導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低，且比HCC風(fēng)險(xiǎn)的降低更為顯著[8]，所以CHC患者在沒(méi)有肝功能衰竭的情況下壽命可能更長(zhǎng)，并最終在SVR后發(fā)展為HCC。此外，值得注意的是，最近的一份報(bào)告顯示，在SVR后HCV相關(guān)cACLD的西方隊(duì)列中，HCC是最常見(jiàn)的肝臟相關(guān)事件[9]。所以往長(zhǎng)遠(yuǎn)看，HCC風(fēng)險(xiǎn)分層有必要具有多個(gè)年齡截止值。
另?yè)?jù)我國(guó)《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》[10]，年齡>40歲的男性是推薦篩查和監(jiān)測(cè)的重點(diǎn)人群。我國(guó)學(xué)者研發(fā)的aMAP評(píng)分適用于多種慢性肝病和各種族的肝癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，被指南推薦用于肝病人群的肝癌風(fēng)險(xiǎn)分層：【{0.06×年齡+0.89×性別(男性：1，女性：0）+ 0.48×[（log10總膽紅素×0.66）+（白蛋白×-0.085）]-0.01×血小板}+7.4】/14.77×100，其中年齡以年為單位，其他檢測(cè)指標(biāo)的單位分別為總膽紅素（μmol/L）、白蛋白（g/L）和血小板（103/mm3）。低風(fēng)險(xiǎn)人群（0～50分，年HCC發(fā)生率低于0.2%）可免于頻繁篩查，但高風(fēng)險(xiǎn)人群（60～100分，年HCC發(fā)生率1.6%～4%）至少每隔6個(gè)月進(jìn)行一次檢查。
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